压力会让人“一夜白头”或者脱发，这似乎已经成为了现代生活中的一种共识。但在实验室的显微镜下，这个过程远比我们想象的要复杂和惊心动魄。长期以来，我们对于压力导致脱发的理解，大多停留在激素水平，比如皮质醇（Cortisol），对毛囊干细胞周期的抑制上。

然而，临床上有一种更为诡异的现象：许多自身免疫性脱发疾病，如斑秃（Alopecia Areata），往往发生在重大压力事件过去的数月甚至数年之后。当下的压力，似乎在身体里留下了一道看不见的“疤痕”，等待着未来的某个时刻被再次揭开。

11月26日，《Cell》的研究报道Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity，揭示了一个跨越神经生物学、细胞代谢和免疫学的完整链条：急性压力不仅会通过神经系统直接“处决”毛囊细胞，更会诱发一种特殊的细胞死亡方式——坏死（Necrosis），从而激活免疫系统，产生针对毛囊的自身反应性T细胞。

这意味着，压力对身体的伤害不仅仅是当下的组织损伤，更是一次免疫系统的“错误编程”。

神经风暴：当“战斗或逃跑”演变为一场屠杀

研究人员首先需要建立一个能够模拟急性压力导致脱发的模型。他们选用了处于生长生长期（Anagen）的小鼠，因为人类头皮上90%的毛囊都处于这个活跃分裂的时期。研究人员使用了两种经典的急性压力范式：一种是束缚压力（Restraint Stress），另一种是注射树脂毒素（RTX）诱导的短暂疼痛压力。

结果显示，这两种压力源都导致了显著的脱发。在RTX注射后，小鼠在3天内出现了可见的脱发；而在束缚压力模型中，脱发则发生在5-7天左右。但这并不是我们常见的休止期脱发（Telogen Effluvium），因为研究人员在毛囊中检测到了高水平的活性半胱天冬酶-3（Active Caspase-3, aCAS3），这通常是细胞死亡的标志。

那么，是谁下达了“处决”命令？

最直接的嫌疑人是肾上腺分泌的压力激素。然而，当研究人员切除了小鼠的肾上腺（Adrenalectomy）后，发现RTX诱导的压力依然会导致毛囊细胞的大规模死亡和脱发。这说明，这条路径不依赖于HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）。

线索指向了交感神经系统（Sympathetic Nervous System）。研究人员通过全组织免疫荧光染色发现，毛囊的生长活跃区——毛球（Hair Bulb）周围分布着密集的交感神经纤维。而在压力刺激后，这些区域的交感神经元活性标志物cFOS显著升高。

为了验证这一点，研究人员使用了一种化学药物6-羟基多巴胺（6-OHDA）来特异性损毁交感神经。结果令人印象深刻：在切断了交感神经的支配后，即便给予同样的压力刺激，毛囊也安然无恙，不再发生细胞死亡。

更有趣的是，研究人员并没有止步于此，他们构建了巧妙的遗传学工具——在交感神经元中特异性表达化学遗传学受体（Gq-DREADD）。当给小鼠注射特定药物CNO来人为激活皮肤局部的交感神经时，即便没有外界压力，毛囊细胞也出现了大规模死亡。

这一系列严密的证据链表明：急性压力引发的交感神经过度激活（Sympathetic Hyperactivation），会释放大量的去甲肾上腺素（Norepinephrine），这才是导致毛囊直接受损的“元凶”。

生死时速：为何干细胞幸免，而子代细胞遭殃？

在显微镜下，研究人员观察到了一个极具深意的现象：虽然压力摧毁了毛囊，但并非所有细胞都“一视同仁”。

毛囊主要由两类细胞维持：位于隆突区（Bulge）的 毛囊干细胞（HFSCs），以及位于毛球部、负责快速分裂以产生毛发的 过渡放大细胞（HF-TACs）。在压力冲击下，下游负责“干活”的HF-TACs发生了大规模死亡，而上游负责“存档”的HFSCs却几乎毫发无损。这种差异性生存的背后，隐藏着细胞代谢策略的根本不同。

通过单细胞测序（scRNA-seq）技术，研究人员对比了这两类细胞在压力下的转录组变化。数据揭示，HFSCs更倾向于依赖糖酵解（Glycolysis），这是一种虽然产能效率低（每分子葡萄糖产生2个ATP）但不需要线粒体深度参与的代谢方式。相比之下，处于极度增殖状态的HF-TACs则高度依赖氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation），这是一种高效产能（30-32个ATP）但对线粒体功能极其敏感的方式。

去甲肾上腺素通过作用于毛囊细胞表面的β2-肾上腺素能受体（ADRB2），引发了一场细胞内的“海啸”。通过活体钙离子成像（Intravital Calcium Imaging），研究人员实时捕捉到了这一过程：在去甲肾上腺素刺激后的几分钟内，HF-TACs细胞内的钙离子浓度瞬间飙升。

这种钙超载（Calcium Overload）对于高度依赖线粒体的HF-TACs来说是致命的。钙离子涌入线粒体，导致线粒体肿胀、功能崩溃，进而引发细胞死亡。而HFSCs由于高表达己糖激酶2（HK2），这种酶不仅促进糖酵解，还能结合在线粒体外膜上防止细胞凋亡，从而赋予了干细胞极强的抗压能力。

为了证实钙离子的关键作用，研究人员使用了一种能够进入细胞内的钙离子螯合剂BAPTA-AM。当预先注射这种螯合剂后，即便交感神经依然疯狂释放去甲肾上腺素，HF-TACs也能在压力下存活下来。

死亡的姿态：坏死，一场喧嚣的告别

如果在细胞死亡的那一刻，故事就结束了，那么这只是一次普通的组织损伤。但真正的问题在于：它们是怎么死的？

通常情况下，毛囊在生长周期结束进入退行期（Catagen）时，也会发生大规模的细胞死亡。但这是一种程序性凋亡（Apoptosis），细胞核虽然破碎，但细胞膜保持完整，死细胞会被周围的邻居安静地吞噬，整个过程“静悄悄”的，不引起免疫系统的注意。

然而，压力诱导的HF-TACs死亡截然不同。电子显微镜（Electron Microscopy）下的画面触目惊心：在压力刺激后，HF-TACs的线粒体极度肿胀，细胞质发生变性，最关键的是——细胞膜破裂了。这不再是优雅的凋亡，而是惨烈的 坏死（Necrosis）。

坏死意味着细胞内容的泄露。那些原本应该被锁在细胞内部的成分，突然暴露在了细胞外环境中。对于免疫系统来说，这无异于拉响了警报。

研究人员发现，这种坏死引发了强烈的炎症反应。与退行期那种“无声”的清除不同，压力导致的坏死招募了大量的免疫细胞。流式细胞术分析显示，中性粒细胞、单核细胞迅速涌入受损皮肤。随后，一种具有特定炎症特征的巨噬细胞群体开始出现，试图清理这片狼藉的战场。

但就在这片混乱中，一些特殊的“情报员”悄悄地行动了。

情报窃取：树突状细胞的秘密潜入

在受损的毛囊周围，研究人员注意到了一类特殊的免疫细胞：常规1型树突状细胞（cDC1s）。这些细胞是免疫系统中最专业的抗原递呈细胞之一，它们擅长捕捉抗原并将其呈递给CD8+ T细胞（杀伤性T细胞）。

利用荧光标记追踪技术，研究人员观察到，这些cDC1s吞噬了带有毛囊特异性标记的细胞碎片。随后，它们上调了共刺激分子CD86，这意味着它们进入了“激活状态”，并迅速迁移到了皮肤引流淋巴结。

在淋巴结中，一场针对自身组织的“阴谋”正在酝酿。cDC1s将收集到的毛囊抗原，呈递给了淋巴结中的CD8+ T细胞。因为这些是自身的抗原，通常情况下免疫系统会保持耐受。但是，由于坏死带来的强烈炎症环境，这种耐受被打破了。

数据清晰地展示了这一过程：在压力事件发生后的第14天，淋巴结中出现了大量活化的、针对毛囊抗原的CD8+ T细胞。这些T细胞不仅扩增了数量，还分化成了能够长期存活的记忆T细胞。

这就是压力留下的“幽灵”。 即便数周后，小鼠的毛发已经重新长出（因为干细胞还在），但这批被“训练”出来的自身反应性T细胞，却已经潜伏在了免疫系统中。

双重打击：当幽灵扣动扳机

既然产生了针对毛囊的杀手T细胞，为什么小鼠没有在压力后立刻发展成永久性的斑秃？这涉及到了自身免疫疾病的一个核心概念：外周耐受（Peripheral Tolerance）。虽然有了“子弹”（自身反应性T细胞），但健康的组织环境中存在着各种抑制机制（如调节性T细胞），使得这些杀手无法轻易下手。

为了验证这一点，研究人员设计了一个极其巧妙的“过继转移”实验。他们从经历过压力的小鼠淋巴结中提取出CD8+ T细胞，注射到缺乏T细胞和B细胞的Rag1-/-小鼠体内。

结果发现，仅仅注射这些T细胞，并不足以导致受体小鼠脱发。但是，如果研究人员给受体小鼠施加一个轻微的、在正常情况下不足以致病的“次级刺激”——例如注射低剂量的脂多糖（LPS，模拟细菌感染）或者进行轻微的紫外线（UV）照射——惊人的事情发生了。

那些潜伏的CD8+ T细胞迅速被激活，它们精准地围攻了受体小鼠的毛囊，尤其是毛球部位，导致了典型的斑秃样病变。而在对照组中，即便是接受了同样的LPS或UV刺激，只要输入的T细胞来自没有经历过压力的小鼠，毛囊就安然无恙。

这就是著名的 “双重打击”假说（Two-Hit Hypothesis） 的有力证据：

第一击（The First Hit）： 急性压力通过交感神经引起HF-TACs坏死，释放自身抗原，训练出自身反应性T细胞。这是一次“致敏”过程。

第二击（The Second Hit）： 未来某个时刻的炎症事件（感染、日晒、再次压力），打破了局部的免疫耐受，诱导这些T细胞对再生的毛囊发动全面攻击。

这完美解释了为什么临床上斑秃的发生往往滞后于压力事件。那次让你倍感压力的经历，实际上是在你的免疫系统中埋下了一颗雷，只待未来的某次微小火花将其引爆。

超越毛囊的警示

这项发表于 Cell 的研究，其意义远超出了脱发本身。它为我们理解身心相互作用提供了一个精微的分子蓝图。

首先，它确立了“神经-代谢-免疫”轴在组织稳态中的核心地位。交感神经不再仅仅是调节血管收缩或心跳的物理系统，它能通过改变细胞代谢（迫使细胞进行钙超载和坏死）来直接重塑组织的免疫微环境。

其次，它挑战了我们对坏死（Necrosis）的传统认知。过去我们常认为坏死主要源于外伤、缺血或严重感染。但这项研究表明，极端的生理性刺激（如严重的心理或生理压力）本身，就足以通过神经递质引发组织坏死。这种“无菌性坏死”可能是许多不明原因炎症的起始点。

最重要的是，它揭示了自身免疫病的潜伏机制。许多自身免疫性疾病（如1型糖尿病、多发性硬化症、红斑狼疮）的起因至今成谜。这项研究提示我们，也许在疾病爆发的很久之前，一次强烈的神经系统兴奋事件（剧烈压力、创伤），就已经通过造成微小的组织坏死，完成了免疫系统的“致敏”。那些后来发生的病毒感染或环境暴露，只不过是压死骆驼的最后一根稻草。

回望这项研究，我们不禁感叹生命系统的复杂与精密，却也为它的脆弱而唏嘘。进化赋予了我们应对危机的交感神经系统，让我们在面对狮子时能够爆发能量；但在现代社会持续且高强度的压力下，这套古老的防御机制却可能成为伤害自身的利刃。

压力留下的记忆，不仅存在于大脑的海马体中，也铭刻在我们的免疫细胞里，甚至深埋在每一根毛发的根基之下。这或许在提醒我们，在追逐效率与成就的道路上，关照身心并不是一种奢侈的调剂，而是一种维护生命底层代码完整的必要手段。毕竟，身体不仅会记住每一次创伤，甚至会为了这种记忆，在未来付出意想不到的代价。

Scott-Solomon E, Brielle S, Mann AO, Khoury MJ, Peng J, Tellez L, Harrigan M, Ziogas M, Pasolli HA, Cassandras M, Getzler AJ, Freeman R, Zhang B, Shwartz Y, Agudo J, Franklin RA, Hsu YC. Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity. Cell. 2025 Nov 26:S0092-8674(25)01247-4. doi: 10.1016/j.cell.2025.10.042. Epub ahead of print. PMID: 41308637.